Sistemul hormonal se ocupă de controlul funcţiilor metabolice ale organismului,
reglând intensitatea reacţiilor chimice din celule, transportul substanţelor prin membranele celulare sau alte aspecte ale metabolismului celular cum sunt creşterea şi secreţia.

In conceptia clasica hormonii sunt produsi ai unor glande lipsite de canale excretoare care au acces pe cale umorala (sange, limfa) asupra unor tesuturi aflate la distanta de locul de producere si induc efecte specifice asupra acestor structuri. Conform acestei teorii hormonii se diferentiaza net de mediatorii chimici, activi la nivelul sinapselor neuro-umorale, reglarea umorala fiind conceputa separat de cea nervoasa. In afara glandelor mari, bine individualizate din punct de vedere anatomo- functional se cunosc sisteme endocrine difuze, raspandite in diferite organe si tesuturi. Acesti hormoni pot actiona local asupra unor celule tinta vecine cu celula secretoare (secretie paracrina). Unii hormoni pot functiona ca neuro-mediatori sau neuromodulatori eliberati in sinapsele din SNC sau periferic, in timp ce unii medioatori pot fi secretati in mediul intern ca hormoni. Neuro-endocrinologia-stiinta experimentala si clinica dovedeste legatura stransa dintre mecanismele de reglare nervoase si umorale.

Unii dintre hormoni sunt numiţi hormoni locali iar alţii generali. Exemple de hormoni locali sunt acetilcolina, secretina, colecistochinina. Pe de altă parte, hormonii sistemici sunt secretaţi de către glande endocrine localizate în diferite regiuni din organism. Câţiva dintre hormonii generali exercită efecte asupra tuturor sau aproape a tuturor celulelor din organism, aşa cum sunt hormonul de creştere şi hormonii tiroidieni. Alţi hormoni sistemici acţionează în primul rând asupra unor ţesuturi specifice, de exemplu, corticotropina care stimulează cortexul adrenal sau hormonii ovarieni ce acţionează pe endometrul uterin. Ţesuturile afectate specific pe această cale se numesc ţesuturi ţintă. Hormonii si receptorii lor din organele tinta pot fi identificati, izolati, dozati prin RIA; pentru sinteza se foloseste ingineria genetica.

Mecanismul de acţiune al oricărui hormon este determinat de structura lui. Hormonii principalelor glande endocrine sunt clasificaţi după structura lor în:

1. Glicoproteine- Hormonul foliculo-stimulator (FSH), Gonadotropina corionică umană (HCG), Tireostimulina (TSH), Hormonul luteinizant (LH);

2. Proteine/peptide- Hormonul adrenocorticotrop (ACTH), Angiotensina, Calcitonina,Eritropoietina, Hormonii sistemului endocrin difuz (APUD), Insulina, Glucagonul, Hormonul de creştere (STH), Vasopresina (ADH), Hormonul paratiroidian (PTH), Prolactina, Relaxina, Somatostatina;

3. Amine- Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Hormonii tiroidieni;

4. Steroizi- Adlosteron, Cortisol, Estradiol, Progesteron, Testosteron, Vitamina D.

Sediul sintezei hormonilor peptidici este reticulul plasmatic rugos. Se sintetizează iniţial un pre-hormon, un precursur a cărei moleculă mai mare este procesată enzimatic până la stadiul de pro-hormon; în aparatul Golgi, hormonul este împachetat în granule, stocat în granule şi vezicule secretorii până ce va fi eliberat din celulele secretoare prin fenomene de difuziune sau exocitoză. Hormonii derivaţi din aminoacizi sunt sintetizaţi în citoplasmă. Catecolaminele sunt stocate în vezicule, care sub influenţa calciului ionic vor elibera hormonul prin exocitoză în spaţiul interstiţial şi apoi în sânge. Hormonii tiroidieni dispun de o formă specială de stocare, tiroida fiind glana endocrină cu cele mai mari stocuri extracelulare de hormoni. Hormonii steroizi sunt sintetizaţi în reticulul endoplasmatic neted, sinteza lor plecând de la precursori comuni, a căror prelucrare metabolică depinde de echipamentul enzimatic specific tipului de celulă secretoare; unii precursori pot fi eliberaţi ca atare în calitate de hormoni cu efecte specifice, în timp ce alte celule pot prelucra metabolic mai departe precursorii respectivi, sintetizând noi hormoni cu acţiuni proprii, diferite parţial sau total de acţiunile precursorului iniţial. În corticosuprarenală de exemplu, progesteronul (pe care corpul galben ovarian îl secretă ca hormon activ) este folosit ca precursor, fiind convertit enzimatic în diferite zone ale corticalei în glococorticoizi, mineralocorticoizi sau androgeni.

Promptitudinea raspunsului secretor si durata actiunii variaza de la secunde, ore, zile, luni. MSR raspunde prin secretia de CA inca din prima secunda a excitarii SNS adrenal, dar durata de actiune a hormonului este de 1-3 minute, inactivarea fiind extrem de rapida. Hormonii tiroidieni pot fi stocati luni de zile si odata secretati produc efecte dupa ore, zile sau saptamani. Transportul catre celula-tinta se face de regula prin sangele circulant, in care hormonul se afla sub forma libera sau legat de un transportor mai mult sau mai putin specific. In general hormonii proteici, polipeptidici circula liberi, in timp ce hormonii tiroidieni sunt legati de molecule proteice. Forma libera este forma activa a hormonului. Semi-viata unui hormon depinde de proportia dintre forma legata si cea libera. T4 care circula 99% in forma legata are o semi-viata plasmatica lunga, de 6 zile, iar aldosteronul ce se gaseste legat in proportie de 60% de 15 minute Concentratia hormonului in sange este foarte mica, de ordinul microgramelor, nanogramelor sau picogramelor/ml sange

Mecanismele de acţiune a hormonilor Receptorii hormonali şi activarea lor Hormonii se combină cu receptorii hormonali de pe suprafaţa membranelor celulare sau din interiorul celulelor. Combinaţia dintre hormon şi receptor declanşează în celulă o cascadă de reacţii. Toţi sau aproape toţi receptorii hormonali sunt proteine mari şi fiecare receptor este aproape totdeauna foarte specific pentru un anumit hormon. Receptorii în stare nelegată sunt inactivi. Afinitatea receptorului depinde de structura spatiala secundara si tertiara a hormonului cu care interactioneaza stereospecific.

Afinitatea este dependenta si de homeostazia mediului intern, raspunsul celulei tinta:

-Concc.hormonului

-Nr. Receptorilor si afinitatea lor

-Durata actiunii hormonului

-Durata intervalului dintre contacte succesive recptor-hormon

-Starea metabolica a celulei tinta

Concc. minima necesara pentru a produce un anumit efect biologic este pragul acelui efect si difera substantial pentru unul si acelasi hormon. Concentratia prag pentru Ad de a prode tahicardie este de 59 pg/ml, pentru a creste Ps este de 75pg/ml, pentru a produce hiperglicemie este de 150pg/ml iar pentru a inhiba secretia de insulina este de 400pg/ml.

Receptorii membranari de suprafaţă. Aceşti receptori se combină specific cu un anumit hormon, pe care îl recunoaşte după conformaţia sa spaţială specifică; semnalul mesagerului chimic de ordinul I (hormonul) este transferat de către receptor în interiorul celulei cu ajutorul mesagerilor de ordinul II sau III. Numărul receptorilor de suprafaţă (2000-10000/celulă) este reglabil prin însuşi nivelul circulant al hormonilor. În mod obişnuit creşterea concentraţiei circulante de hormon activ induce reducerea numărului receptorilor pe suprafaţa celulei ţintă; acesta este efectul „down-regulation”. Efectele creşterii cronice a concentraţiei hormonului în sânge poat fi astfel contracarate cel puţin parţial prin acest mecanism de autoreglare la nivelul receptorului. În unele cazuri, excesul hormonal induce creşterea numărului receptorilor, urmată de amplificarea crescândă a răspunsului ţintă, acesta fiind efectul de „up-regulation”.

Anumite condiţii metabolice pot determina variaţii ale numărului de receptori; de pildă, obezitatea induce scăderea numărului de receptori pentru insulină (de aici toleranţa scăzută la glucoză a diabeticilor obezi nedependenţi de insulină). Unele droguri pot avea efecte asemănătoare, de exemplu sulfonil ureea induce o creştere a numărului receptorilor pentru insulină. Numărul receptorilor poate fi afectat şi prin mecanisme autoimune (anticorpi anti-receptor). Majoritatea hormonilor peptidici şi proteici acţionează asupra unor receptori membranari de suprafaţă; nu pot traversa membrana pentru a ajunge in citoplasma; mesajul lor este convertit de catre receptor intr-o suita de semnale chimice declansata de eliberarea unor sisteme de mesageri secunzi, capabili sa modifice metabolismul celular.

Există două sisteme principale de mediatori de ordinul II asociaţi hormonilor proteici:

  -sistemul AMPc

  -sistemul inozitoltrifosfat-diacilglicerol (IP3-DAG).

Receptorul membranar are în structura sa trei componente:

  -un situs de legare a hormonului;

  -un situs de cuplare a complexului hormon-receptor cu efectorul;

  -un efector care generează mesagerul secund prin intermediul căruia se realizează efectele intracelulare ale hormonului.

Sistemul de cuplare al complexului hormon-receptor cu efectorul este rerprezentat de sistemul proteinelor G (numele provine de la capacitatea de a fixa nucleotide ciclice cu guanină).

Proteina G are o structură trimerică, adică trei subunităţi proteice-alfa, beta, gamma. Subunităţile beta şi gama sunt comune pentru toate tipurile de proteine G. În funcţie de structura lanţului alfa se disting mai multe tipuri de proteine G, notate Gs, Gi, Gq. Activarea proteinelor G se face prin legarea hormonului cu situsul receptor. În urma activării, GDP-ul fixat pe subunitatea alfa este înlocuit cu o moleculă guoanozin-trifosfat (GTP). Această substituire determină desprinderea subunităţii alfa de pe celelalte două subunităţi, interacţionând cu sistemul efector reprezentat de o enzimă membranară cu rol în generarea mesagerului secund. Subunitatea alfa a proteinei G are activitate GTP- azică, hidrolizând GTP în GDP în câteva secunde şi producând revenirea la forma sa inactivă (alfa- GDP), care se reasociază cu subunitatea beta şi gamma. În consecinţă se restabileşte proteina G în forma sa de repaus, ce se disociază de pe efector. Există două enzime-efector principale, implicate în mecanismul de acţiune al hormonilor proteici: adenilatciclaza şi fosfolipaza C. Adenilatciclaza este activată de receptori hormonali cuplaţi cu proteinele Gs (stimulatoare) şi inhibată de receptorii hormonali cuplaţi cu proteinele Gi (inhibitoare). Ea catalizează transformarea ATP-ului în AMPc, care reprezintă mesagerul secund. Acesta activează o enzimă celulară- proteinkinaza A, care în forma activată catalizează fosforilarea unor proteine celulare cu rol de enzimă care realizează efectele intracelulare ale hormonului. AMPc este degradat de o enzimă specifică numită fosfodiesteraza. Prin intermediul AMPc acţionează mai mulţi hormoni, cum ar fi hormonul antidiuretic, hormonii tropi hipofizari, parathormonul, glucagonul, adrenalina (prin intermediul beta-receptorilor adrenergici).

Fosfolipaza C este activată de receptori hormonali cuplaţi cu proteina Gq. Acţionează asupra unui fosfolipid membranar-fosfatidil-inozitol-difasfat, pe care îl scindează în inozitol-trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG). IP3 difuzează în reticulul sarcoplasmatic unde funcţionează ca un eliberator de Ca2+ în citoplasmă. Efectele intracelulare ale Ca2+ sunt mediate după o cuplare cu o proteină fixatoare de Ca2+ numită calmodulină, care poate fixa 4 ioni de Ca2+. Complexul Ca2+-calmodulină interacţionează cu diferite enzime pe care le activează, presupunându-se că ar interveni în reglarea multora din funcţiile celulare. În mod cert intervine în diviziune celulară, mecanismele secretorii, contracţia musculaturii netede. Dintre hormonii care ăşi exercită efectele prin eliberarea de Ca2+- intracelular amintin oxitocina, adrenalina, colecistochinina. Diacilglicerolul rămâne fixat pe membrana celulară şi activează proteinkinaza C. Aceasta fosforilează anumite proteine, schimbându-le configuraţia şi totodată proprietăţile funcţionale.

Gq - Specificitatea receptorului pentru hormon este foarte ridicata. Totusi in anumite conditii este posibil ca un receptor sa fixeze si alte substante cu o structura asemanatoare; un compus altul decat hormonul, capabil sa se fixeze pe receptor, producand aceleasi efecte la nivelul celulei tinta este denumit agonist. Daca fixarea pe receptor nu initiaza efecte la nivelul celulei tinta, ci blocheaza recptorul atunci substanta este un antagonist.

Activarea genelor celulare  - O a doua cale majoră prin care unii hormoni acţionează, în mod special hormonii secretaţi de cortexul adrenal, ovare şi testicule, constă în determinarea sintezei de proteine în celulele ţintă; unele dintre aceste proteine sunt enzime, care la rândul lor activează alte funcţii celulare.

Secvenţa evenimentelor (pentru un hormon steroid) ar fi următoarea:

    -hormonul pătrunde în citoplasma celulară, unde se leagă cu un receptor proteic specific;

    -hormonul combinat cu proteina receptor difuzează sau este transportat în nucleu; această combinaţie activează specific genele pentru a forma ARN mesager;

    -ARN mesager difuzează în citoplasmă promovând translaţia la nivelul ribozomilor şi sinteza de noi proteine.

Inactivarea - mecanisme de metabolizare urmate de excretia metabolitilor sau chiar a formei libere, active a hormonilor. Inactivarea enzimatica poate avea sediul chiar la nivel de receptor sau sedii tisulare diferite (ficat, rinichi etc).

Reglarea secreţiei hormonale - Principalul mecanism de control al secreţiei endocrine îl constituie mecanismul de feed-back. Acesta funcţionează pe principiul cibernetic al sistemelor cu buclă de reacţie. După modul în care funcţionează, se disting mai multe tipuri de bucle de feed- back:

  1. Feed-back-ul hormonal- modificarea nivelului sanguin al unui hormon, modifică secreţia endocrină a acelui hormon. După lungimea buclei reglatoare se disting: - feed-back scurt- în care modificarea nivelului sanguin al unui hormon influenţează direct activitatea glandei care secretă acel hormon. - feed-back lung- în care modificarea nivelului sanguin al unui hormon influenţează activitatea unei alte glande endocrine, care prin secreţia ei influenţează activitatea glandei care a secretat hormonul. În acest sens intervine activitatea axului hipotalamo-hipofizar, care prin intermediul hormonilor tropi hipofizari, controlează activitatea majorităţii glandelor endocrine.

  2. Feed-back-ul nehormonal în care modificarea unor constante biologice dependente de nivelul hormonal, controlează secreţia glandelor endocrine respective. De exemplu, glicemia controlează secreţia de insulină; calcemia controlează secreţia de parathormon.